Биосинтез пуриновых нуклеотидов. Распад пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов до конечных продуктов в тканях Биосинтез пуриновых нуклеотидов

Нуклеотиды – фосфорные эфиры нуклеозидов. Названия индивидуальных рибо- и дезоксирибонуклеотидов принимаются по характерному пуриновому или пиримидиновому основанию, а наличие дезоксирибозы отмечается приставкой «дезокси». Существует 2 типа нуклеотидов:

Аденозии-З"-фосфат Аденозин -5"- фосфат

Распад нуклеозидфосфатов. Первая ступень состоит в отщеплении остатка фосфорной кислоты:

3"-нуклеотидазы отщепляют остаток фосфорной кислоты на 3"-конце, 5"-нуклеотидазы – на 5"-конце

На второй ступени распада осуществляется перенос остатка рибозы от нуклеозида на фосфорную кислоту. Эта реакция ускоряется специфическими для каждого вида нуклеозидов рибозилтрансферазами :

В результате распада нуклеозидфосфатов выделяются в свободном состоянии рибозо-1-фосфат и все виды пуриновых и пиримидиновых оснований. Возможны другие пути распада нуклеозидов. Один из них состоит в гидролизе нуклеозидов:

Аденозин +Н2О = аденин+ рибоза

Рибоза и рибозо-1-фосфат включаются в реакции обмена углеводов. Пуриновые и пиримидиновые основания претерпевают дальнейший распад и превращаются в простейшие азотсодержащие продукты, которые далее либо выводятся из организма, либо откладываются в нем.

Распад пуриновых оснований. Этот процесс осуществляется при посредстве специфических аминогидролаз. В результате аденин превращается в гипоксантин:

Гуанин переходит в ксантин:

Гипоксантин и ксантин окисляются в мочевую кислоту:

Реакцию окисления гипоксантина в ксантин, и ксантина в мочевую кислоту катализируется ксантиноксидазой -оксидоредуктазой, коферментом которой явл. молибденсодержащий флавопротеин.

У ряда животных (человекообразные обезьяны, птицы, рептилии, тутовый шелкопряд) и человека конечным продуктом распада пуриновых оснований является мочевая кислота. У большинства животных и растений есть ферменты и ферментные системы, способные ускорять реакции дальнейшего распада мочевой кислоты. У млекопитающих и насекомых уратоксидаза окисляет мочевую кислоту в аллантоин; у костистыех рыб аллантоин под действием фермента аллантоиноидаза превращается в аллантоиновую кислоту, а последняя под действием аллантоиназы (амфибии, большинство растений) распадается на мочевину и глиоксиловую кислоту:

Распад пиримидиновых оснований: Цитозин преобразуется в урацил

Обмен нуклеотидов

Распад пуриновых нуклеотидов

Катаболизм пуриновых нуклеотидов включает реакции гидролитического отщепления фосфатного остатка, фосфоролитического отщепления рибозного остатка и аминогруппы. Конечным продуктом расщепления пуринов в организме человека является мочевая кислота. Последняя выделяется с мочой.

Распад АМФ

В результате вышеперечисленных реакций из АМФ образуется гипоксантин:

Распад ГМФ

Гуанозинмонофосфат превращается в ксантин и далее в мочевую кислоту.

Биосинтез пуриновых нуклеотидов

В экспериментах с мечеными веществами еще в 50-ых годах ХХ века было выяснено происхождение атомов в пуриновом кольце пуриновых нуклеотидов. Оказалось, что пуриновая структура образуется из мелких фрагментов, поставляемых разными соединениями.

Позднее была изучена вся последовательность реакций, ведущих к образованию пуриновых нуклеотидов. Синтез начинается с образования 5-фосфорибозил-1-амина. Затем к аминогруппе присоединяется остаток глицина и далее последовательно протекают реакции образования пуринового ядра с использованием метенильной группы метенил-Н 4 -фолата, амидной группы глутамина, углекислого газа, аминогруппы аспарагиновой кислоты, формильного остатка формил-Н 4 -фолата. Результатом является образование инозиновой кислоты.

Инозиновая кислота – это нуклеотид, пуриновая часть которого представлена гипоксантином. Инозиновая кислота служит предшественником основных пуриновых нуклеотидов – АМФ и ГМФ.

Под действием специфических киназ нуклеозидмонофосфаты (АМФ и ГМФ) превращаются в нуклеозиддифосфаты и нуклеозидтрифосфаты.

Регуляция биосинтеза пуриновых нуклеотидов

Лимитирующей стадией биосинтеза пуриновых нуклеотидов является реакция образования 5’-фосфорибозил-1-амина. Фермент, катализирующий эту реакцию, ингибируется АМФ и ГМФ. Кроме того, эта метаболическая цепь регулируется в месте ее разветвления: АМФ ингибирует реакцию образования аденилосукцината, а ГМФ – реакцию образования ксантиловой кислоты.

Биосинтез пуриновых нуклеотидов из аденина и гуанина

В результате превращений нуклеотидов в тканях постоянно образуются свободные пуриновые основания – аденин и гуанин. Они могут повторно использоваться для синтеза нуклеотидов при участии ферментов аденинфосфорибозилтрансферазы и гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы:

аденин + фосфорибозилдифосфат ® АМФ + Н 4 Р 2 О 7

гуанин + фосфорибозилдифосфат ® ГМФ + Н 4 Р 2 О 7

Этот механизм повторного включения азотистых оснований в метаболизм называют “путем спасения”. Он имеет вспомогательное значение, давая от 10 до 20% общего количества нуклеотидов.

В результате совместного действия этих ферментов снижается выход конечного продукта обмена пуринов – мочевой кислоты.

Другой “запасной путь” включает фосфорилирование пуриновых нуклеотидов при участии АТФ. Так, аденозинкиназа катализирует фосфорилирование аденозина до АМФ или дезоксиаденозина до дАМФ:

Аденозин + АТФ → АМФ + АДФ

Гиперурикемия. Подагра

В крови здоровых мужчин содержится 0,18-0,53 ммоль/л и здоровых женщин – 0,15-0,45 ммоль/л мочевой кислоты. Хроническое повышение концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) часто приводит к развитию подагры. Клиническая картина подагры характеризуется: 1) повторяющимися приступами острого воспаления суставов, чаще всего мелких, вследствие отложения кристаллов урата натрия в суставе 2) образованием подагрических узлов (тофусов), возникающих в результате местного отложения и накопления уратов. Образование узлов в суставах деформирует их и нарушает функцию. Отложение уратов в ткани почек приводит к почечной недостаточности – частому осложнению подагры.

Подагра – распространенное заболевание: в разных странах им страдает от 0,3 до 1,7% взрослого населения, причем мужчины болеют в 20 раз чаще, чем женщины. Гиперурикемия чаще всего имеет наследственный характер.

Известна тяжелая форма гиперурикемии – синдром Леша-Нихана, который наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой. У больных мальчиков кроме симптомов, характерных для подагры, наблюдаются церебральные параличи, нарушения интеллекта, попытки наносить себе раны (укусы пальцев, губ). Эта болезнь связана с дефектом фермента – гипоксантин – гуанин-фосфорибозилтрансферазы, вследствие чего гипоксантин и гуанин не могут использоваться повторно для синтеза нуклеотидов, а целиком превращаются в мочевую кислоту, что и ведет к гиперурикемии.

Основным препаратом, который используется для лечения гиперурикемии, является аллопуринол – структурный аналог гипоксантина. Аллопуринол является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы и его прием снижает содержание мочевой кислоты до нормальных величин. Содержание гипоксантина при этом возрастает. Однако гипоксантин примерно в 10 раз лучше, чем мочевая кислота, растворяется в крови и моче, и поэтому легче выводится из организма.

Распад пиримидиновых нуклеотидов

Под действием нуклеотидаз и нуклеозидфосфорилаз уридиловая кислота (УМФ) распадается до урацила, цитидиловая кислота (ЦМФ) – до цитозина, тимидиловая кислота (ТМФ) – до тимина.

Каждый нуклеотид содержит 3 химически различных компонента: гетероциклическое азотистое основание, моносахарид (пентозу) и остаток фосфорной кислоты. В зависимости от числа имеющихся в молекуле остатков фосфорной кислоты различают нуклеозидмонофосфаты (НМФ), нуклеозиддифосфаты (НДФ), нуклео-зидтрифосфаты (НТФ).

В состав нуклеиновых кислот входят азотистые основания двух типов: пуриновые - аденин(А), гуанин(G) и пиримидиновые - цитозин(С), тимин (Т) и урацил(U ). Нумерация атомов в основаниях записывается внутри цикла.

Пиримидины распадаются до аммиака, углекислого газа и воды

Распад пиримидиновых нуклеотидов происходит параллельно, с использованием одинаковых реакций и ферментов. Можно отметить несколько специфичных ферментов:

1. Фермент 5"-нуклеотидаза отщепляет 5"-фосфатную группу от ЦМФ, УМФ и ТМФ.

2. Дезаминаза проводит окислительное дезаминирование цитидина.

3. Нуклеозид-фосфорилаза удаляет рибозу от уридина и тимидина.

4. Дигидроурацил-дегидрогеназа – восстановление урацила и тимина.

5. Дигидропиримидиназа осуществляет гидролитическое расщепление пиримидинового кольца.

7. После окончательного разрушения пиримидинового кольца появившиеся β-аминокислоты направляются в реакции трансаминирования , после чего соответствующие кетокислоты изомеризуются и далее сгорают в ЦТК.

Строение пуриновых нуклеотидов (знать формулы). Распад пуриновых нуклеотидов.

Каждый нуклеотид содержит 3 химически различных компонента: гетероциклическое азотистое основание, моносахарид (пентозу) и остаток фосфорной кислоты.

В состав нуклеиновых кислот входят азотистые основания двух типов: пуриновые - аденин(А), гуанин(G) и пиримидиновые

Пурины распадаются с образованием мочевой кислоты

Наиболее активно катаболизм пуринов идет в печени, тонком кишечнике (пищевые пурины) и почках.

Реакции катаболизма пуринов

Реакции распада пуринов можно условно разделить на 5 стадий:

1. Дефосфорилирование АМФ и ГМФ – фермент 5"-нуклеотидаза.

2. Гидролитическое отщепление аминогрупы от С6 в аденозине – фермент дезаминаза. Образуется инозин.

3. Удаление рибозы от инозина (с образованием гипоксантина) и гуанозина (с образованием гуанина) с ее одновременным фосфорилированием – фермент нуклеозидфосфорилаза.

4. Окисление С2 пуринового кольца: гипоксантин при этом окисляется до ксантина (фермент ксантиноксидаза), гуанин дезаминируется до ксантина – фермент дезаминаза.

5. Окисление С8 в ксантине с образованием мочевой кислоты – фермент ксантиноксидаза. Около 20% мочевой кислоты удаляется с желчью через кишечник, где она разрушается микрофлорой до CO2 и воды. Остальная часть удаляется через почки.

98.Синтез пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований. Роль витамина .

Синтез пуриновых оснований происходит во всех клетках организма, главным образом в печени. Исключение составляют эритроциты, полиморфноядерные лейкоциты, лимфоциты.

Условно все реакции синтеза можно разделить на 4 этапа:

1. Синтез 5"-фосфорибозиламина

2. Синтез инозинмонофосфата

5-фосфорибозиламин вовлекается в девять реакций, и в результате образуется первый пуриновый нуклеотид – инозинмонофосфорная кислота (ИМФ). В этих реакциях источниками атомов пуринового кольца являются глицин, аспартат, еще одна молекула глутамина, углекислый газ и производные тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК). В целом на синтез пуринового кольца затрачивается энергия 6 молекул АТФ.

Синтез аденозинмонофосфата и гуанозинмонофосфата

I. Гуанозинмонофосфат (ГМФ) образуется в двух реакциях – сначала он окисляется ИМФ-дегидрогеназой до ксантозилмонофосфата, источником кислорода является вода, акцептором водорода – НАД. После этого работает ГМФ-синтетаза, она использует универсальный клеточный донор NH2-групп – глутамин, источником энергии для реакции служит АТФ.

II. Аденозинмонофосфат(АМФ) также образуется в двух реакциях, но в качестве донора NH2-группы выступает аспарагиновая кислота. В первой, аденилосукцинат-синтетазной, реакции на присоединение аспартата используется энергия распада ГТФ, во второй реакцииаденилосукцинат-лиаза производит удаление части аспарагиновой кислоты в виде фумарата.

Роль витамина В9.

Первая из важных ролей витамина В, которая была определена при открытии этого вещества, состояла в уменьшении проявлений анемии. Фолиевая кислота поставляет частицы углерода, необходимые для синтеза гемоглобина, поэтому становится активным участником кроветворения. Доказана и значительная роль витамина В9 в синтезе кровяных телец, выполняющих роль защитников организма и укрепляющих иммунитет.

Еще одна важная роль фолиевой кислоты, которая роднит это вещество с другими витаминами группы В – обеспечение нормальной работы нервной системы. Витамин В9 входит в состав спинномозговой жидкости и регулирует передачу нервных импульсов возбуждения и торможения. Уровень этого витамина коррелирует с нашей памятью и работоспособностью

Фолиевая кислота принимает участие в синтезе некоторых гормонов, в частности норадреналина и серотонина, которые отвечают за работу сердца и сосудов, тонус желудочно-кишечного тракта, сопротивляемость стрессам, хорошее настроение и нормальный сон.

Витамин В9 необходим для синтеза аминокислот метионина и гомоцистеина. Эти аминокислоты незаменимы. При их недостатке возрастает риск повреждения кровеносных сосудов и образования тромбов, развития инсульта. При участии фолиевой кислоты синтезируются и аминокислоты ДНК, РНК, необходимые элементы клеточных ядер и оболочек.

Доказано участие фолиевой кислоты в окислительных и восстановительных процессах на клеточном уровне, в сохранении структуры клеток и защите от разрушений свободными радикалами. Без фолиевой кислоты не обходится выработка желудочного сока и желчных кислот в печени, она влияет на активность мужских половых клеток и поддержание фертильности. Витамин В9 непосредственно участвует в восстановлении мышечной ткани, формировании и росте тканей кожи, слизистых оболочек желудка и кишечника, костного мозга.

Функции витамина В9

Фолиевая кислота решает многие важные задачи в организме, исходя из биологической роли этого вещества и влияния на ключевые процессы в органах и системах:

· предотвращает развитие анемии;

· уменьшает негативное стрессовое воздействие;

· предохраняет от послеродовой депрессии;

· корректирует уровень фертильности и качество мужской спермы;

· помогает легче перенести климактерические изменения;

· снижает риск инфаркта, инсульта, атеросклероза, стенокардии;

· нормализует артериальное давление;

· улучшает память, мыслительную деятельность и работоспособность;

· поддерживает иммунную систему.

Полимерные молекулы нуклеиновых кислот расщепляются в тканях преимущественно гидролитическим путем при участии специфических ферментов, относящихся к нуклеазам. В зависимости от характера действия на фосфодиэфирные связи и локализации остатка фосфата различают 3"-нуклеазы, расщепляющие сложноэфирные связи межнуклеозидного фосфата с С 5" , и 5"-нуклеазы, гидролизующие связи c С 3" . Кроме того, различают эндонуклеазы, разрывающие внутренние межнуклеотидные связи в молекуле ДНК и РНК, вызывающие деполимеризацию нуклеиновых кислот и образование олигонуклеотидов, и экзонуклеазы, катализирующие гидролитическое отщепление концевых мононуклеотидов от ДНК и РНК или от олигонуклеотидов.

Помимо гидролитических нуклеаз, имеются ферменты, катализирующие распад нуклеиновых кислот, в частности посредством трансферазной реакции. Они катализируют перенос остатка фосфорной кислоты от 5-го углеродного атома рибозы одного мононуклеотида ко 2-му углеродному атому соседнего мононуклеотида, сопровождающийся разрывом межнуклеотидной связи и образованием фосфодиэфирной связи между 2-м и 3-м углеродным атомами рибозы одного и того же мононуклеотида. К настоящему времени открыты следующие группы нуклеаз, катализирующие распад ДНК и РНК.

Дезоксирибонуклеазы I катализируют разрыв внутренних фосфодиэфирных связей в одной из двух цепей молекулы ДНК между 3"-м углеродным остатком дезоксирибозы и остатком фосфата с образованием низкомолекулярных олигодезоксирибонуклеотидов:

ДНК + (n - 1) Н 2 O --> n Олигодезоксирибонуклеотиды

Среди продуктов реакции открываются также моно- и динуклеотиды. Типичными представителями этих ферментов являются ДНК-азы поджелудочной железы. Одна из них была получена в чистом виде, расшифрована последовательность всех ее 257 аминокислот. Фермент наиболее активен при pH 6,8-8,0, активируется дивалентными ионами Mg 2+ и Мn 2+ и ингибируется конечными продуктами ферментативной реакции - олигонуклеотидами.

Дезоксирибонуклеазы II вызывают деполимеризацию молекулы ДНК в результате парных разрывов фосфодиэфирных связей обеих цепей ДНК с образованием более крупных олигодезоксирибонуклеотидов. Представителем их является ДНКаза II, выделенная из селезенки, имеющая молекулярную массу 38 000 дальтон и состоящая из 343 аминокислот. В составе этой ДНК-азы открыт глюкозамин. Фермент также активируется ионами металлов, ингибируется анионами; его оптимум pH колеблется между 4,5 и 5,5.

Помимо этих ферментов, открыты (преимущественно у микроорганизмов) еще экзодезоксирибонуклеазы, гидролизующие фосфодиэфирные связи молекулы ДНК с отщеплением концевых 5"-дезоксирибонуклеотидов; в частности, из Е. coli выделено 4 таких фермента, обозначаемых экзодезоксирибонуклеазами I, II, III и IV.

Рестриктазы - ферменты ДНК-азного действия, катализируют распад чужеродной (в основном фаговой) ДНК в строго определенных зонах молекулы, имеющих структуру палиндромов. Из Е. coli выделены и охарактеризованы две такие рестриктазы, обозначаемые EcoRI и EcoRII соответственно. Поскольку рестриктазы действуют на строго определенные участки молекулы, они используются для расшифровки последовательности нуклеотидных остатков в ДНК фагов и вирусов. Более того, это уникальное свойство рестриктаз находит все большее практическое применение в генной инженерии по "вырезанию" определенных фрагментов ДНК и "встраиванию" их в геном бактериальной ДНК, способствуя тем самым передаче клетке ряда не свойственных ей прежде наследственных свойств. Теоретическое и главным образом практическое значение подобных исследований трудно переоценить. Этим объясняется пристальное внимание многих ученых к разработке проблем генной инженерии. Свидетельством огромного интереса к подобным исследованиям является создание в рамках АН СССР и стран - участниц СЭВ комплексной программы - проекта "Рестриктазы".

Из ферментов, катализирующих гидролитический распад РНК, наиболее изученными являются рибонуклеазы I. Они гидролизуют фосфодиэфирные связи внутри молекулы РНК. К настоящему времени выделена РНК-аза из поджелудочной железы многих животных. Она состоит из 124 аминокислот во всех РНК-азах, хотя последние несколько различаются по последовательности аминокислотных остатков; выяснена также третичная структура ряда РНК-аз.

Получен в гомогенном состоянии из плесневого гриба аспергилла другой фермент - гуанилорибонуклеаза, катализирующая деполимеризацию РНК с образованием гуанозин-3-фосфата и олигонуклеотидов.

Из ферментов, осуществляющих распад ДНК и РНК не по гидролитическому пути, следует назвать полинуклеотидфосфорилазу и группу ДНК-гликозидаз. Первая открыта в лаборатории С. Очоа еще в 1955 г. В настоящее время подробно изучены физико-химические свойства и биологическая роль микробной полинуклеотидфосфорилазы в лаборатории С. С. Дебова; в той же лаборатории фермент открыт в животных тканях. Механизм действия фермента сводится к переносу нуклеотидных остатков с РНК на неорганический фосфат:

Предполагают, что in vivo фермент катализирует распад клеточных РНК, предпочтительнее мРНК, до нуклеозиддифосфатов, участвуя тем самым в регуляции концентрации клеточного неорганического фосфата. Следует указать еще на одну не менее важную уникальную функцию полинуклеотидфосфорилазы - способность фермента катализировать в опытах in vitro синтез из свободных нуклеозиддифосфатов полирибонуклеотидов с заданной последовательностью. Эта функция фермента сыграла выдающуюся роль в расшифровке кода белкового синтеза (см. ниже) в лабораториях лауреатов Нобелевской премии С. Очоа и М. Ниренберга.

Группа ДНК-гликозидаз участвует в акциях отщепления модифицированных пуриновых и пиримидиновых оснований (например, урацила, образовавшегося при дезаминировании остатка цитозина в одной из цепей ДНК). В серии последующих реакций при участии ДНК-полимеразы и ДНК-лигазы брешь восполняется включением соответствующего и отсутствующего мононуклеотида. Таким образом, ДНК-гликозидазы выполняют важную функцию в процессах репарации (восстановления структуры) молекулы ДНК.

В результате последовательного действия разнообразных клеточных экзо- и эндонуклеаз нуклеиновые кислоты подвергаются распаду до стадии рибо- и дезоксирибонуклеозид-3"- и 5"-фосфатов.

Дальнейший распад образовавшихся продуктов связан с ферментативными превращениями мононуклеотидов и нуклеозидов, далее свободных азотистых оснований. Известно, что адениловая кислота, кроме того, подвергается в животных тканях обратимому дезаминированию в инозиновую кислоту. На первом этапе гидролиза действуют 3"- или 5"-нуклеотидазы, катализирующие гидролитический распад мононуклеотидов по уравнению:

На втором этапе распада имеет место перенос остатка рибозы от нуклеозида на свободную фосфорную кислоту с образованием рибозо-1-фосфата и свободного азотистого основания. По этому пути окисляются преимущественно пиримидиновые нуклеотиды (см. ниже).

Распад пуриновых нуклеотидов.

Аденозин и гуанозин, которые образуются при гидролизе пуриновых нуклеотидов, подвергаются ферментативному распаду с образованием конечного продукта – мочевой кислоты, которая выводится с мочой из организма.

Распад пиримидиновых нуклеотидов.

Начальные этапы этого процесса катализируются специфическими ферментами. Конечные продукты: СО 2 , NН 3 , мочевина, β-аланин, β-аминоизомасляная кислота. β-аланин используется для синтеза дипептидов мышц – карнозина и ансерина или выделяется с мочой.

Биосинтез пуриновых, пиримидиновых нуклеотидов в тканях.

Биосинтез пуриновых мононуклеотидов.

Первоначальным соединением синтеза служит Д-рибозо-5-фосфат, который является продуктом пентозофосфатного цикла и на который переносится пирофосфатная группа АТФ. Образовавшийся 5-фосфорибозил-1-пирофосфат (ФРПФ) взаимодействует с глутамином, который является донором NН 2 -группы в результате чего образуется β-5-фосфорибозил-амин. Эта стадия становится ключевой в синтезе пуринов. Затем присоединяется молекула глицина к свободной NН2-группе β-5-фосфорибозил-амина с образованием глицинамидрибонуклеотида. Еще через несколько стадий образуется первый пуриновый нуклеотид инозинмонофосфат (ИМФ), из которого затем синтезируются остальные нуклеозидфосфаты.

Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов

Первоначальными соединениями этого процесса являются карбамоилфосфат и аспарагиновая кислота. Из них через длинную цепь реакций образуется уридинмонофосфат (УМФ) и остальные пиримидиновые нуклеотиды.

2.4. Заболевания, связанные с нарушением обмена нуклеотидов: подагра, синдром Леша-Нихена.

Гиперурикемия – повышение в плазме крови концентрации мочевой кислоты. Вследствие гиперурикемии может развиться подагра.

Подагра – заболевание, вызванное нарушением обмена нуклеиновых кислот. В хрящах, сухожилиях, в суставных сумках, иногда в почках, коже, мышцах откладываются кристаллы мочевой кислоты и уратов. Вокруг этих отложений образуется воспаление и грануляционный вал, который окружает омертвевшую ткань, при этом образуются подагрические узлы - тофусы (в суставах пальцев рук, ног, в хрящах ушной раковины), что сопровождается деформацией и болезненностью пораженных суставов. К характерным признакам подагры относятся повторяющиеся приступы острого воспаления суставов (чаще всего мелких) – острого подагрического артрита. Обычно больные склонны к атеросклерозу и гипертонии. В их крови наблюдается большая концентрация мочевой кислоты – гиперурикемия. В течение нескольких дней перед приступом подагры увеличивается выделение воды и хлорида натрия с мочой, т.е. сдвигается водно-солевой баланс. Вследствие этого возрастает концентрация мочевой кислоты в крови и отложение ее в тканях. Как правило, подагра генетически детерминирована и носит семейный характер. Она вызвана нарушениями в работе фосфорибозилдифосфата (ФРДФ) синтетазы или гипоксантингуанин- или аденинфосфорибозилтрансфераз. К другим характерным проявлениям относят нефропатию, при которой наблюдают образование уратных камней в мочевыводящих путях.

Синдром Леша-Нихена – тяжелая форма гиперурикемии, которая наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой. Проявляется только у мальчиков. Кроме симптомов подагры наблюдаются церебральные параличи, нарушение интеллекта, попытки наносить себе раны (укусы губ, пальцев). Связана болезнь с дефектом фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы, которая катализирует превращение гипоксантина и гуанина в гуанинимонофосфат (ГМФ), поэтому они превращаются в мочевую кислоту. В первые месяцы жизни неврологические расстройства не обнаруживаются, но на пеленках отмечают розовые пятна, вызванные присутствием в моче кристаллов мочевой кислоты. При отсутствии лечения больные погибают в возрасте до 10 лет из-за нарушения функции почек.

Основной препарат для лечения гиперурикемии – аллопуринол (структурный аналог гипоксантина).